Наследственная тирозинемия, симптомы и лечение

Тирозинемия

Наследственная тирозинемия, симптомы и лечение
Медучреждения, в которые можно обратиться

Тирозинемия (ТЭ) — это редкий, наследственно детерминированный вид нарушения обмена ароматических аминокислот, приводящий к необратимым патологическим изменениям печени, почек, центральной и периферической нервной системы. На сегодняшний день известны три типа ТЭ.

ТЭ типа I характеризуется недостаточностью фермента фумарилацетоацетатгидролазы и аутосомно-рецессивным типом наследования. Наблюдения свидетельствуют, что чем в более раннем возрасте эта болезнь проявляется, тем более пессимистичен ее прогноз. Для России это заболевание нехарактерно.

ТЭ типа II характеризуется нехваткой в организме фермента тирозинаминотрансферазы и передается потомству по аутосомно-рецессивному типу. ТЭ типа III обусловлена первичной недостаточностью фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы.

Тип наследования данной патологии неизвестен, так как на планете наблюдалось всего несколько случаев этого заболевания.

Симптомы тирозинемии

ТЭ типа I:

  • гипертермия,
  • раздражительность,
  • рвота с примесью крови,
  • стул черного цвета,
  • макрогематурия,
  • желтушное окрашивание кожи и слизистых,
  • запах вареной капусты от ребенка,
  • боль в мышцах ног,
  • судорожные приступы.

Данная форма заболевания имеет приступообразное течение и, без соответствующего лечения, к третьему году жизни, заканчивается циррозом или раком печени.

ТЭ типа II:

  • избыточное отделение слезной жидкости,
  • боль в глазах,
  • покраснение глаз,
  • фотофобия,
  • эрозии на роговице,
  • болезненные участки гиперкератоза на ладонях и стопах,
  • задержка психического развития.

При этом типе заболевания поражаются, главным образом, орган зрения и кожный покров.

ТЭ типа III:

  • расстройство координации движений,
  • задержка физического развития,
  • задержка умственного развития,
  • судорожные припадки,
  • неосторожное поведение.

Нарушение функций печени и почек при этом типе патологии отсутствуют.

Диагностика тирозинемии

ТЭ типа I:

  • нормоцитарная анемия,
  • повышение уровня прямого и непрямого билирубина,
  • повышение уровня трансаминаз,
  • гипогликемия,
  • повышенное уровня α-фетопротеина,
  • понижение уровня факторов свертывания крови,
  • повышение уровня аминокислот в крови,
  • аминоацидурия,
  • гипофосфатемия,
  • гиперфосфатурия,
  • биопсия печени и селезенки: гистоморфологическая картина хронического гепатита и неспецифического цирроза, гиперплазия островковых клеток поджелудочной железы;
  • УЗИ почек: нефромегалия, нефрокальциноз;
  • ЭхоКГ: гипертрофическая кардиомиопатия.

ТЭ типа II:

  • гипертирозинемия (20-50 мг %),
  • тирозинурия,
  • показатели функционального состояния печени и почек в норме,
  • концентрации других аминокислот в крови соответствуют нормальным значениям.

ТЭ типа III:

  • повышение уровня тирозина плазмы до 350-700 мкМ,
  • присутствие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче,
  • биопсия печени: низкая активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах.

Лечение тирозинемии

ТЭ типа I: назначается низкобелковая диета без тирозина, фенилаланина, метионина, но сама по себе она малоэффективна. Основным средством лечения служит ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (нитизинон, орфадин), применяемый на фоне диетических ограничений. В дальнейшем возможна пересадка печени.

ТЭ типа II: следует, как можно раньше исключить из рациона пищевые продукты, содержащие тирозин для профилактики олигофрении.

ТЭ типа III: диетические мероприятия с исключением из рациона тирозина и фенилаланина, назначение витамина С. Симптоматическое лечение неврологических проявлений заболевания.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

  • Нитизинон (Орфадин) — конкурентный ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Режим дозирования: принимается внутрь в начальной дозе — 1 мг/кг/сут., разделенной на 2 приема. Дальнейшее титрование дозы сугубо индивидуально, осуществляется лечащим врачом.

Рекомендации

  • Консультация педиатра.
  • Консультация невролога.
  • Консультация гастроэнтеролога.
  • Консультация медицинского генетика.

Источник: https://online-diagnos.ru/illness/d/tirozinemiya

Тирозинемия типа II

Это заболевание принадлежит к аутосомно-рецессивным. Проявляется оно эрозиями роговицы (напоминающими герпес), зонами гиперкератоза на стопах и ладонях, задержкой психического развития.

Раньше изменений на коже появляются боль и покраснение глаз, слезоточение и боязнь света. В первые месяцы жизни ребенка появляются повреждения роговицы.

Они имеют связь, предположительно, с отложением ти­розина.

Кожные симптомы тирозинемии 2 типа проявляются в болезненных очагах гиперкератоза на стопах (без зуда), кончиках пальцев и ладошках, особенно в области возвышения большого пальца. Меньше, чем у половины больных детей, наблюдают умственную отсталость, при которой ребенок наносит себе повреждения.

Тирозинемия типа III

В клинической практике зафиксировано всего 4 случая тирозинемии типа 3. Во всех 4-х случаях были замечены определенные неврологические симптомы, но нельзя сказать, что клиника заболевания была идентичной.

Не была подтверждена связь симптомов с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 месяцев, проявлялось, в основном, задержкой развития, приступами атаксии, судорогами, неосторожным поведением.

Не были зафиксированы нарушения функций печени и почек.

Лабораторные методы исследования позволяют выявить резкое повышение активности билиру­бина, нормоцитарную анемию, повышение активности трансаминаз и а-фетопротеина крови. О повреждении печени еще во внутриутробном периоде говорит повышенное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны.

Уровень факторов свер­тывания в крови в значительной части случаев ниже нормы. В сыворотке крови умеренно повышено со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина. Это объясняют вторичным угнетением активности метионинаденозилтрансферазы.

Также анализ крови выявляет:

  • гипофосфатемию
  • гиперфосфатурию
  • аминоацидурию

Рост выведения с мочой 5-аминолевулиновой кислоты объясняется некоторыми исследователями ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы.

Для диагностики имеет значение присутствие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. Гистологическая картина печени аналогична таковой при неспецифическом циррозе и хроническом гепатите у ребенка.

Также фиксируют гиперплазию островковых клеток поджелу­дочной железы.

Для диагностики тирозинемии важно определение определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в эритроцитах, лимфоцитах, биоптатах печени. Насколько тяжело будет проявляться заболевание, зависит, как правило, от остаточной активности этого фермента.

Тирозинемию типа 1 у детей дифференцируют с печеночной недостаточностью и гепатитом, которые могут быть связаны с такими факторами:

  • наследственная непереносимость фруктозы
  • галактоземия
  • атрезия желчных путей
  • неонатальный гемохроматоз
  • гигантоклеточный ге­патит

Тирозинемия: симптомы, принципы лечения, диета

Наследственная тирозинемия, симптомы и лечение

Тирозинемия – это унаследованная или приобретенная, редко встречающаяся у детей патология, связанная с недостатком ферментов, необходимых для обмена аминокислоты тирозина в организме. Заболевание приводит к необратимым изменениям в нервной системе (центральной и периферической), почках и печени.

  • Симптомы
  • Лечение
  • Диета
  • Резюме для родителей

Таких ферментов всего 3, дефицит каждого из которых вызывает определенный тип тирозинемии:

  • фумарилацетоацетатгидролаза — I тип;
  • тирозинаминотрансфераза – II тип;
  • 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа – III тип.

Симптоматика болезни напрямую связана с высоким уровнем тирозина в крови только при II типе тирозинемии. Роль избытка тирозина в крови при недостатке 2 других ферментов не изучена. Дефицит этих двух ферментов на уровень тирозина в крови влияет незначительно.

Тип наследования тирозинемии I и II типа аутосомно-рецессивный, то есть ребенок заболевает в том случае, когда оба родителя имеют дефектный ген.

Генетикам известны 30 разновидностей мутаций гена, связанного с развитием тирозинемии. Тирозинемия I типа для России нехарактерна.

Тип наследования тирозинемии III типа не изучен, так как во всем мире описано только несколько случаев данного заболевания.

Приобретенная тирозинемия может развиваться при:

  • цинге (заболевании, связанном с дефицитом витамина С);
  • тиреотоксикозе (повышенной функции щитовидной железы);
  • печеночной недостаточности тяжелой степени.

Симптомы

Тирозинемия развивается в результате генной мутации. Может быть врожденной или приобретенной.

Для тирозинемии I типа, вызывающей тяжелые поражения почек, печени и нервной системы, характерны такие признаки:

  • рвота (может быть с кровью);
  • примесь крови в моче;
  • черная окраска стула как результат кишечного кровотечения;
  • желтушность слизистых и кожи;
  • увеличение печени;
  • повышенная активность трансаминаз;
  • снижение уровня глюкозы в крови;
  • приступы судорог;
  • мышечные боли;
  • лихорадка;
  • раздражительность;
  • запах вареной капусты, исходящий от ребенка (обусловлено повышением уровня тирозина в крови).

Для этого типа болезни характерным является приступообразное течение. Это выражается в виде печеночных кризов. Между приступами отмечается отставание в развитии ребенка. При отсутствии лечения уже на 3 году развивается рак (карцинома) печени или цирроз с последующим летальным исходом.

Наиболее ярко (по сравнению с другими национальностями) болезнь проявляется у детей французских семей в Канаде. Клинические проявления возникают не раньше 2 недель жизни, а чаще – по достижению годовалого возраста.

Причем чем раньше появляются симптомы, тем тяжелее прогноз.

При появлении признаков заболевания до 2-месячного возраста вероятность летальности на первом году равна 60 %, а если патология проявилась во втором полугодии жизни, летальность равняется 4 %.

Приступ может спровоцировать любое заболевание. Продолжительность приступа может достигать 7 дней. При судорогах ребенок иногда сам себя травмирует. В 30 % могут развиться параличи мышц, следствием чего становится дыхательная недостаточность со смертельным исходом.

Поражение почек при этом имеет сходство с синдромом Фанкони: происходит потеря с мочой фосфатов, что приводит к развитию ацидоза (сдвиг в кислую сторону реакции крови) и рахитоподобного поражения костной системы.

При тирозинемии II типа основными признаками являются поражение органа зрения, нервной системы и кожных покровов.

Вначале появляются симптомы со стороны глаз:

  • повышенная слезоточивость;
  • боль в глазных яблоках;
  • покраснение глаз;
  • светобоязнь;
  • изъязвления роговицы, связанные, по предположению ученых, с отложением в ней тирозина.

Кожные проявления болезни выражены в возникновении болезненных участков повышенного ороговения кожи (гиперкератоза) на ладошках и стопах ребенка, не сопровождающихся зудом.

Поражение нервной системы проявляется умственной отсталостью ребенка, при которой он наносит сам себе повреждения.

Тирозинемия III типа является очень редкой и мало изученной формой заболевания, так как зарегистрировано всего лишь 4 случая данной патологии. У всех детей основными были неврологические симптомы. Поражения почек и печени не наблюдалось. Проявления болезни начинались в возрасте детей 1-17 месяцев.

Описаны такие проявления:

  • нарушение координации движений;
  • судорожные припадки;
  • задержка физического развития;
  • нарушение походки;
  • умственная отсталость.

Для диагностики тирозинемии используются лабораторные методы по определению активности ферментов, дефицит которых вызывает данную патологию, анализов по определению функции почек и печени, УЗИ и др. При необходимости проводятся консультации окулиста, невролога, гастроэнтеролога, генетика.

Лечение

В лечении I типа тирозинемии используется диетотерапия, исключающая продукты с тирозином, фенилаланином, метионином. Помимо этого назначается медикаментозное лечение – ингибиторы фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. К таким препаратам относятся Орфадин и Нитизинон. По показаниям (при прогрессировании болезни) может проводиться пересадка печени.

На фоне такого лечения прекращаются приступы печеночные и неврологические, уменьшается степень поражения почек. Пока точно не установлено, помогает ли сочетание диеты и медикаментозного лечения предотвратить развитие рака печени, способствует ли оно улучшению результатов трансплантации печени, позволяет ли отсрочить ее проведение.

При тирозинемии II типа необходимо максимально возможное исключение тирозинсодержащих продуктов, чтобы предотвратить развитие олигофрении (умственной отсталости). Кожные проявления на фоне лечения исчезают достаточно быстро.

При выявлении тирозинемии III типа назначается витамин С и диета, исключающая продукты, которые содержат фенилаланин и тирозин. Проводится симптоматическая терапия неврологических нарушений. Уровень тирозина на фоне лечения снижается. Неврологические проявления обратного развития не имеют.

Диета

Смеси для питания детей с тирозинемией практически не содержат в составе аминокислот тирозина и фенилаланина.

Низкотирозиновая и низкофенилаланиновая диета – основное звено в лечении любого типа тирозинемии.

Продукты для лечебного питания при тирозинемии представляют собой специальные смеси аминокислот, практически не содержащие тирозина и фенилаланина, но способные обеспечить организм ребенка достаточным количеством белков.

Применяемые специальные продукты импортного производства (гидролизаты белков или смеси кристаллических аминокислот, из которых удалены тирозин и фенилаланин) дают возможность ограничить поступление тирозина и фенилаланина с пищей.

Для детей грудного возраста производятся:

  1. TYR Анамикс Инфант – смесь, по составу максимально близкая к грудному молоку. Помимо смеси аминокислот препарат содержит жиры и углеводы, обогащен полиненасыщенными жирными кислотами, минералами и витаминами, пребиотиками. Продукт может использоваться в качестве основного и дополнительного питания деткам до 3 лет.
  2. XPHEN TYR Тирозидон назначается детям независимо от возраста при тирозинемии любого типа. Требует дополнительного применения минералов, витаминов.
  3. В РФ применяется серия продуктов Нутритек российского производства.

И вид специализированной белковой смеси, и дозировка ее подбирается врачом в зависимости от веса тела и возраста ребенка. Отказ от соблюдения назначенной доктором диеты вызывает быстрое прогрессирование болезни с неблагоприятным исходом.

К продуктам, богатым тирозином, относятся:

  • рыба;
  • мясо;
  • соя (бобы);
  • пшеница;
  • овсянка;
  • яйца;
  • миндаль и арахис;
  • морепродукты;
  • абрикос;
  • бананы;
  • авокадо;
  • семечки;
  • молочные продукты;
  • сыр.

Перечень продуктов, богатых фенилаланином:

  • курица;
  • соя (ростки);
  • белые грибы;
  • сухие грибы лисички;
  • жареный арахис;
  • топинамбур;
  • петрушка;
  • кунжут;
  • сушеные бананы;
  • инжир сушеный;
  • сушеный абрикос;
  • йогурт (жирностью 3,5 %);
  • сухое молоко;
  • сметана с жирностью 10 %;

Резюме для родителей

Тирозинемия является редким, но очень тяжелым наследственным заболеванием, мер профилактики которого не существует. Патология проявляется в первые месяцы или годы жизни детей и приводит к тяжелому поражению нервной системы, печени, почек.

Прогноз при раннем проявлении неблагоприятный – возможно развитие цирроза или злокачественного заболевания печени со смертельным исходом, умственной отсталости ребенка (в зависимости от типа болезни).

Основным лечением тирозинемии является лечебное специальное питание.

Источник: https://babyfoodtips.ru/20203824-tirozinemiya-simptomy-principy-lecheniya-dieta/

Тирозинемия типа I (тирозиноз, наследственная тирозинемия, печеночно-почечная тирозинемия)

Для этого состояния, обусловленного недостаточ­ностью фумарилацетоацетатгидролазы, характерно лишь умеренное повышение тирозина в сы­воротке крови, тем не менее оно сопровождается тяжелыми поражениями почек, печени и ЦНС. Считается, что это связано с накоплением проме­жуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона, в организме.

Клинические проявления. Описание клиники тирозинемии типа I основано на наблюдениях за больными детьми в канадских семьях французско­го происхождения, у которых болезнь протекает более тяжело, чем у представителей других этни­ческих групп.

Симптомы тирозинемии обычно возникают лишь после 2-не­дельного или даже годовалого возраста. Чем рань­ше проявляется болезнь, тем хуже ее прогноз. Если симптомы развиваются до 2-месячного возраста, смертность в течение года достигает 60 %, но при их появлении после 6-месячного возраста она сни­жается до 4 %.

При тирозинемии в основном поражаются печень, перифериче­ские нервы и почки. Болезнь обычно начинается с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся усиленным рас­пада белка. Часто повышается температура тела.

Дети становятся раздражительными, наблюдают­ся рвота (иногда кровавая), кровотечения (мелена, гематурия), гепатомегалия, желтуха, повышение активности трансаминаз в сыворотке и гипоглике­мия. Из-за накопления метаболитов метионина от ребенка может исходить запах вареной капусты.

В большинстве случаев криз тирозинемии разрешается спонтан­но, но иногда развивается смертельная печеночная недостаточность. Между кризами обычно отмеча­ется задержка развития, сохраняются гепатомега­лия и нарушения свертывания крови.

У больных, достигших 2-летнего возраста, развивается цирроз, рак печени. Частота карциномы печени при тирозинемии достигает 37 %.

Почти у 40 % больных детей с тирозинемией отмечаются при­ступы периферической невропатии, напоминающие таковые при острой порфирии. Обычно они прово­цируются легкими инфекционными заболевани­ями и характеризуются сильной болью в мышцах ног, повышением мышечного тонуса (с выгибанием туловища и шеи), рвотой и паралитической непро­ходимостью кишечника.

Иногда ребенок в таком состоянии сам себе наносит травмы. Примерно 30% приступов сопровождаются выраженной сла­бостью и параличом мышц, что может приводить к дыхательной недостаточности и смерти. При­ступы продолжаются от 1 до 7 дней. В это время особенно возрастает повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче.

Однако определение этого соединения в мо­че имеет небольшое диагностическое и прогности­ческое значение.

Патология почек при тирозинемии проявляется признаками, на­поминающими синдром Фанкони: метаболический ацидоз, гиперфосфатурия, гипофосфатемия и витамин Д-резистентный рахит. УЗИ почек часто обнаруживает нефромегалию и нефрокальциноз.

Иногда наблюдается гипертрофическая форма кардиомиопатии.

Лабораторные исследования. При лабора­торных исследованиях при тирозинемии находят нормоцитарную анемию и резкое повышение активности билиру­бина (как прямого, так и непрямого), трансаминаз и а-фетопротеина крови. Повышен­ное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны свидетельствует о повреждении печени еще во внутриутробном периоде.

Уровень факторов свер­тывания в крови нередко значительно снижен. Со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина (вероятно, из-за вторичного угнете­ния активности метионинаденозилтрансферазы), в сыворотке крови умеренно повышено. Обычно наблюдается аминоацидурия, гиперфосфатурия и гипофосфатемия.

Возрастание экскреции 5-аминолевулиновой кислоты с мочой обусловлено, ве­роятно, ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы. Диагностическое значение имеет присутствие сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона в крови и моче. Гистологическая картина печени соответствует хроническому гепа­титу и неспецифическому циррозу.

Наблюдается также гиперплазия островковых клеток поджелу­дочной железы.

Диагноз тирозинемии ставят на основании определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в лимфоцитах, эритроцитах и биоптатах печени.

Тяжесть заболевания обычно зависит от остаточной активности этого фермента Тирозинемию типа 1 у детей необходимо отличать от гепатита и печеноч­ной недостаточности, связанных с другими причи­нами: галактоземией, наследственной непереноси­мостью фруктозы, неонатальным гемохроматозом, атрезией желчных путей и гигантоклеточным ге­патитом.

Лечение и прогноз. Некоторым больным по­могает диета без фенилалани­на, тирозина. В большинстве случаев диетотерапия не препятствует прогрессировании заболевания. Весьма эффективным средством является ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который рекомендуется вводить на фоне диетотерапии.

У больных тирозинемией, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы, но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении, и более эффективным методом считается переезд печени.

Пока неизвестно, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.

Генетика и распространенность. Тирозине­мия типа I наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы картирован на длинном плече хромосомы 15. Обнаружено более 30 различных мутаций этого гена.

Тирозинемия типа 1 чаще всего выявляется в семьях французско-канадского или скандинавского происхождения. Пренатальную диагностику осуществляют путем определения сукцинилацетона в амниотической жидкости и исследования активности фермента в биоптатах ворсин хориона.

В некоторых семьях возможен и прямой анализ гена.

Тирозинемия типа II (кожно-глазная тирозинемия)

Это аутосомно-рецессивное заболевание проявляется участками гиперкератоза на ладонях и стопах, эрозиями роговицы (как при герпесе) и задержкой психического развития. Слезотече­ние, покраснение и боль в глазах, светобоязнь воз­никают раньше кожных изменений.

Повреждения роговицы обычно развиваются в первые месяцы жизни и связаны, по-видимому, с отложением ти­розина. Кожные симптомы тирозинемии 2 типа включают болезненные незудящие очаги гиперкератоза на стопах, ладонях (особенно в области возвышения большого паль­ба) и кончиках пальцев.

Умственная отсталость, наблюдаемая менее чем у 50% больных, может приводить к самоповреждениям.

При лабораторных исследованиях находят только выраженную гипертирозинемию (20-50 мг%) и тирозинурию. Причиной заболевания является недостаточность цитозольной фракции печеночной тирозинаминотрасферазы. В отличие от тирозинемии типа I, функции печени и почек, равно как и концентрации других аминокислот в сыворотке, остаются нормальными.

Диета низким содержанием тирозина нормализует биохимические показатели и быстро устраняет повреждения кожи. Ранний перевод ребенка на такую диету предотвращает умственную отсталость.

Тирозинемия типа III (первичная недостаточность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы)

Описано всего 4 случая тирозинемии 3 типа. У всех больных имелись те или иные неврологические симптомы, но клиническая картина была неодно­родной.

Неясно, связаны ли клинические проявле­ния именно с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 мес.

и проявлялось, в основном, задержкой развития, судорогами, приступами атаксии и неосторожным поведением. Нарушения функций печени и почек отсутствовали.

Диагноз ставили при повышении тирозина плазмы (350- 700 мкМ), присутствия 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты) в моче и низ­кой активности 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах печени.

Возникли вопросы или что-то непонятно? Спросите у редактора статьи – здесь.

Диета с без тирозина и фени­лаланина, с добавками витамина С приводила к рез­кому уменьшению уровня тирозина, но не влияла на неврологические проявления болезни. Тип наследования этой патологии неизвестен.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Источник: http://surgeryzone.net/bolezni/tirozinemiya.html

Наследственная тирозинемия I типа у детей. Клинические рекомендации

Наследственная тирозинемия, симптомы и лечение

  • ?-аминолевулиновая кислота

  • Ацетоацетат

  • Витамин D-резистентный рахит

  • Гепатомегалия

  • Гепатоцеллюлярная карцинома

  • Метионин

  • Нитизинон

  • Селективный скрининг

  • Сукцинилацетоацетат

  • Сукцинилацетон

  • Тирозин

  • Трансплантация печени

  • Фумариацетоацетаза

  • Фумарилацетогидролаза

  • Фумарат

АФП – Альфа-фетопротеин

АЧТВ – Активированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ – Аланинаминотрансфераза

АСТ – Аспартатаминотрансфераза

ГГТП – Гаммаглюкуронилтранспептидаза

ГЦК – Гепатоцеллюлярная карцинома

НТ – Наследственная тирозинемия

НТ 1А – Острая наследственная тирозинемия

НТ 1Б – Хроническая наследственная тирозинемия

КТ – Компьютерная томография

КЩС – Кислотно-щелочное состояние

МРТ – Магнитно-резонансная томография

МРХПГ – Магнитно-резонансной холангиопанкреатография

ПТИ – Протромбиновый индекс

РФП – Радиофармпрепарат

ТМС – Тандемная масс-спектрометрия

ЩФ – Щелочная фосфатаза

FAH – Фумарилацетогидролаза

NTBC – 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон)

ТОRCH инфекции – Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду : Т – Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O – Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R – Rubella ( краснуха), С – Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H – Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса)

УЗИ – ультразвуковая диагностика

Термины и определения

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

Синдром Фанкони – генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом.

Гипофосфатемический рахит (синонимы: витамин D-резистентный рахит; гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит) – наследственное рахитоподобное заболевание, в основе которого лежит ферментный дефект, проявляющийся снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных отделах почечных канальцев, приводящим к гиперфосфатурии и гипофосфатемии и характеризуется клинической картиной рахита или остеомаляции, не поддающихся лечению обычными для терапии рахита дозами витамина D.

Гипертрофическая кардиомиопатия – характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела.

Тирозинемические кризы – состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Пренатальная диагностика тирозинемии – комплексная дородовая диагностика с целью выявления наследственной тирозинемии на стадии внутриутробного развития методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости.

1.1 Определение

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия – редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

1.2 Этиология и патогенез

Дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина – фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса.

Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует ?-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии – болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

1.3 Эпидемиология

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 70.2 – Нарушения обмена тирозина

1.5 Классификация

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ 1 – острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1Б).

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненное острой печеночной недостаточностью, витамин К зависимой коагулопатией, острой постгеморрагической анемией на фоне катастрофического кровотечения (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и внутрижелудочковое).

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненная циррозом печени, витамин-Д-резистентным рахитом, неполным синдромом Фанкони. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.

  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненная циррозом печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на фоне полного синдрома Фанкони.

  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюлярной карциномой правой доли печени и фиброзом печени [1,4,10].

2. Диагностика

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах показателей функции печени, лабораторных исследований аминокислотного спектра крови, патогенетически значимых метаболитов мочи, данных инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.

2.1 Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

2.2 Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной межицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии – вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме.

Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы.

При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

2.3 Лабораторная диагностика

  • При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/nasledstvennaya-tirozinemiya-i-tipa-u-detej_14095/

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.