Болезнь Вольмана

Дефицит лизосомной кислой липазы у детей. Клинические рекомендации

Болезнь Вольмана

  • Атеросклероз,
  • Гепатомегалия,
  • Группа лизосомных болезней накопления,
  • Дислипидемия,
  • Задержка физического развития,
  • Кальцификация надпочечников,
  • Лизосомная кислая липаза,
  • Микровезикулярный стеатоз,
  • Себелипаза альфа,
  • Синдром мальабсорбции,
  • Синдром цитолиза,
  • Фиброз печени,
  • Цирроз печени.

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АпоВ – аполипопротеин В

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БНЭХ – болезнь накопления эфиров холестерина

ГМГ-КоА – гидроксиметилглутарил-коэнзим А

ДЛКЛ – дефицит лизосомной кислой липазы

ЛКЛ – лизосомная кислая липаза

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ФЗТ – ферментная заместительная терапия

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.

1.1 Определение

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) – хроническое прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект гена LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), приводящее к накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов и других тканях.

1.2 Этиология и патогенез

ДЛКЛ наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо компаунд-гетерозиготами по мутациям гена LIPA, хотя у некоторых больных могут иметь место мутации, не выявляемые стандартными методами ДНК-анализа.

К настоящему времени обнаружено более 40 мутаций, связанных с нарушением функции фермента. Наиболее тяжелые повреждения, такие как нонсенс-мутации, перестройки гена, мутации со сдвигом рамки считывания, как правило, выявляют при тяжелых формах заболевания.

  ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов, осуществляя гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах до свободного холестерина и жирных кислот.

В условиях сниженной активности ЛКЛ или ее полного отсутствия, эфиры холестерина и триглицериды не метаболизируются и накапливаются в лизосомах, свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не образуются.

Возникший дефицит внутриклеточного свободного холестерина и жирных кислот приводит к активации ГМГ-КоА-редуктазы, синтезу эндогенного холестерина и триглицеридов, а также усилению эндоцитоза холестерина через рецепторы ЛПНП, обусловливая возникновение гиперхолестеринемии и дислипидемии.

Таким образом, накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке и других органах сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. [1,2,3,4,5,6].

1.3 Эпидемиология

Частота ДЛКЛ составляет 1:40000 – 1:300000. Исследования по изучению частоты встречаемости ДЛКЛ в России не проводились, ожидаемая частота 1:100000.

1.4 Кодирование по МКБ-10

     Е75.5 – Другие нарушения накопления липидов

1.5 Примеры диагнозов

    • Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь Вольмана. Синдром мальабсорбции
    • Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь накопления эфиров холестерина.Стеатоз
    • Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь накопления эфиров холестерина. Цирроз печени.

1.6 Классификация

Клинически данное заболевание может протекать в двух фенотипических формах:

  • болезнь Вольмана – быстро развивающаяся форма ДЛКЛ с началом в младенческом возрасте;
  • болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) – характеризуется более медленным характером прогрессирования и манифестирует в более старших возрастных группах [2,3,4,5,6].

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на наличие:

    • гепатомегалии или гепатоспленомегалии;
    • задержки физического развития;
    • слабости, повышенной утомляемости;
    • диареи, болей в животе, стеатореи (при вовлеченности в патологический процесс кишечника);
    • признаков желтухи, асцита, варикозного расширения вен пищевода (при развитии

цирроза печени);

    • семейного анамнеза [1,2,3,4,5,6].

2.2 Физикальное обследование

  • При проведении клинического осмотра рекомендуется включать: измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния сердечно-сосудистой системы; выявление иктеричности кожи и склер,  гепато- или гепатоспленомегалии [1,2,3,6].

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/defitsit-lizosomnoj-kisloj-lipazy-u-detej_13913/

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана

Болезнь Вольмана (синдром Вольмана, дефицит лизосомной кислой липазы) — (LAL-D, ДЛКЛ) – это редкое аутосомно-рецессивное заболевание лизосомального накопления, вызванное повреждающими мутациями гена LIPA.

Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций.

Заболевание у пациентов грудного возраста имеет наиболее быстро прогрессирующее течение с развитием проявлений и симптомов в первые недели жизни; эти пациенты редко доживают до возраста, превышающего 6 месяцев.

У детей старшего возраста и взрослых заболевание, обычно, характеризуется определенным сочетанием дислипидемии, гепатомегалии, повышением уровня трансаминаз и микровезикулярным стеатозом в биопсийном материале. У большей части пациентов наблюдается повреждение печени с исходом в фиброз, цирроз и печеночную недостаточность.

Частыми изменениями являются повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности и снижение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности. Начиная с детского возраста, могут проявляться и нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая, что эти клинические проявления могут наблюдаться и при других сердечно-сосудистых нарушениях, заболеваниях печени и метаболических расстройствах, неудивительно, что LAL-D часто не диагностируется в клинической практике.[1]

Эпоним[ | ]

В 1956 году Абрамов (A. Abramov), Шорр (S. Schorr) и Вольман (M. Wolman) описали данное наследственное заболевание у ребёнка, который родился от близкородственного брака. Болезнь получила название в честь невролога Moshe Wolman (англ.) (1914—2009)[2][3].

Эпидемиология[ | ]

Болезнь Вольмана является редким наследственным заболеванием — распространённость по разным источникам может колебаться от 1:40000 до 1:300000. Исследование Scott определяет частоту 1:130 000[4]

Патогенез[ | ]

В норме нейтральные жиры (эфиры холестерина и, в меньшей степени, триглицериды), Попавшие в лизосому путём рецептор-опосредованного эндоцитоза, под воздействием ЛКЛ распадаются до свободного холестерина и жирных кислот.

Эти липиды и их окисленные производные вступают во взаимодействие с факторами транскрипции (стериновым регуляторным элементом связывания белков [СРЭСБ]), которые непосредственно модулируют экспрессию генов, вовлечённых в синтез и захват холестерина, а также липогенез.

При отсутствии или снижении активности ЛКЛ эфиры холестерина и триглицериды не распадаются и накапливаются в лизосомах. Недостаток свободного холестерина в клетке приводит к СРЭСБ-опосредованной стимуляции эндогенного синтеза холестерина, ингибированию гидроксиметилглутарил-коэнзим А  (ГМГ-КоА) редуктазой и эндоцитоза посредством рецепторов ЛПНП.

Параллельно с этим увеличивается синтез аполипопротеина В (АпоВ) и значительно повышается образование холестерина, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Увеличение экспрессии ГМГ-КоА редуктазы является первичным результатом СРЭСБ -2-опосредованного внутриклеточного уменьшения холестерина, приводя к увеличению уровня свободного холестерина.

Влияние какого-либо увеличения уровня свободного холестерина, обусловленного стимулированием ГМГ-КоА редуктазы при ЛКЛ-D, изучено недостаточно, однако это может вызвать ингибирование активности рецепторов ЛПНП по механизму обратной связи с уменьшением клиренса холестерина ЛПНП из кровотока.

У пациентов с ДЛКЛ, обычно, имеет место дислипидемия с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. Повышение уровня общего холестерина и триглицеридов связано с накоплением в плазме крови АпоВ-содержащих липопротеинов, таких как холестерин ЛПОНП и холестерин ЛПНП.

При ДЛКЛ накопление эфиров холестерина в лизосомах и, как следствие, уменьшение внутриклеточного содержания свободного холестерина приводит к: 1) снижению образования оксистерина и последующему подавлению активации экспрессии аденозинтрифосфат-связывающегося кассетного транспортера A1 (ABCA1). ABCA1; и 2) уменьшению количества холестерина в субклеточных образованиях и в плазматической мембране, доступного для ABCA1-опосредованного переноса на внеклеточный обедненный липидами аполипопротеин A1. Данное явление является ключевым в формировании частиц α-ЛПВП. [5]

Наследование[ | ]

Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни Вольмана: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком).

По законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители), — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %.

Болезнь Вольмана наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6][7]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по гену LIPA (повреждение обеих копий гена, находящихся на гомологичных аутосомах 10q23.2-23.3)[8].

Классификация[ | ]

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

Клиническая картина[ | ]

Клинически дефицит лизосомной кислой липазы приводит к двум основным фенотипам: болезнь Вольмана (БВ), начинающаяся в младенческом возрасте (MIM 278000), и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ), начинающаяся в более позднем возрасте, которые были впервые описаны в 1956 г. и в 1963 г., соответственно. По мере увеличения возраста начала / диагностики заболевания его тяжесть снижается, а вариабельность фенотипических проявлений – возрастает.

Имеющиеся у пациентов проявления и симптомы дефицита кислой лизосомальной липазы (LAL-D, ДЛКЛ) могут значительно варьировать.

Многие из наиболее распространенных клинических проявлений, в частности, дислипидемия, гепатомегалия и повреждение клеток печени (по данным повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови с прогрессированием в фиброз и цирроз), совпадают с аналогичными проявлениями других сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний печени и метаболических расстройств, которые более распространены, чем ДЛКЛ.

У детей грудного возраста по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми ДЛКЛ, обычно, имеет более острое клиническое течение. В качестве первых регистрируемых проявлений часто выступают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея со стеатореей и вздутие живота), а также отставание в росте.

Вздутие живота является отличительной чертой, обусловленной, в первую очередь, массивной гепатоспленомегалией. У приблизительно 50 % детей грудного возраста, а также у детей более старшего возраста при рентгенологическом исследовании в надпочечниках обнаруживаются характерные точечные очаги кальцификации. Также может наблюдаться анемия.

Более поздние проявления связаны с полиорганной недостаточностью, в частности, с циррозом печени / печеночной недостаточностью, и включают в себя желтуху и кахексию [15].

Эффекты на центральную нервную систему наблюдаются нечасто, а выявляемые скорее связаны с недостаточным питанием и/или специфическим недостатком тех или иных питательных веществ, либо с осложнениями трансплантации костного мозга, чем непосредственно с ДЛКЛ.[5]

Лечение[ | ]

Заместительная ферментная терапия для лечения болезни Вольмана разработана фармацевтической компанией Alexion (США), специализирующейся на орфанных заболеваниях.

Для лечения этого заболевания компания предлагает препарат Kanuma™ (sebelipase alfa), являющийся рекомбинантной формой кислой липазы человека. В настоящее время (зима 2016) препарат зарегистрирован в США, Европе, Японии, Канаде. Регистрация в России ожидается в конце 2016-начале 2017.

Однако, для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и гуманитарных программ.

Прогноз[ | ]

В зависимости от формы (времени начала заболевания). У детей грудного возраста быстро приводит к летальному исходу (в течение 12 месяцев).

У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени.

[9] Введение в клиническую практику препарата себелипаза альфа (Канума) изменит ситуацию – все больные, получающие ферементозаместительную терапию возвращаются к нормальной жизни

Примечания[ | ]

  1. Željko Reiner, Ornella Guardamagna, Devaki Nair, Handrean Soran, Kees Hovingh. Lysosomal acid lipase deficiency–an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction // Atherosclerosis. — 2014-07-01. — Т. 235, вып. 1. — С. 21–30. — ISSN 1879-1484. — DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

  2. ↑ Whonamedit (англ.). Wolman's disease. whonamedit.com. Проверено 9 января 2015.
  3. ↑ M. Wolman, V. V. Sterk, S. Gatt, M. Frenkel: (англ.). Primary familial xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals. Report of two more cases in siblings of a previously described infant.

    Pediatrics, Evanston, Illinois, 1961, 28: 742-757.. pubmed 14008104. Проверено 9 января 2015.

  4. Stuart A. Scott, Benny Liu, Irina Nazarenko, Suparna Martis, Julia Kozlitina. Frequency of the Cholesteryl Ester Storage Disease Common LIPA E8SJM Mutation (c.894G>A) in Various Racial and Ethnic Groups // Hepatology (Baltimore, Md.).

     — 2013-09-01. — Т. 58, вып. 3. — С. 958–965. — ISSN 0270-9139. — DOI:10.1002/hep.26327.

  5. 12 {15. Grabowski GA, Charnas L, Du H. Lysosomal acid lipase deficiencies: the Wolman disease/cholesteryl ester storage disease spectrum.

    In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, editors. Scriver's online metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw Hill; [accessed 28.10.13], http://www.ommbid.com/OMMBID/the_online (недоступная ссылка)

  6. ↑ M. Pavelka und J. Roth: (нем.). Funktionelle Ultrastruktur.

    Verlag Springer, 2005, ISBN 978-3-211-83563-0 S. 110-111.. springerlink.com. Проверено 9 января 2015.

  7. ↑ Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Проверено 9 января 2015.
  8. ↑ Anderson R.

    A, Rao N, Byrum R.S, Rothschild C.B, Bowden D.W, Hayworth R, Pettenati M. (англ.). In situ localization of the genetic locus encoding the lysosomal acid lipase/cholesteryl esterase (LIPA) deficient in Wolman disease to chromosome 10q23.2-q23.3.. pubmed 8432549. Проверено 9 января 2015.

  9. Bernstein DL, Hülkova H, Bialer MG, et al.

    Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. // J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.

Ссылки[ | ]

  • Wolman-Krankheit: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).  (нем.)

Источник: https://encyclopaedia.bid/%D0%B2%D0%B8%D0%BA%D0%B8%D0%BF%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%8F/%D0%91%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C_%D0%92%D0%BE%D0%BB%D1%8C%D0%BC%D0%B0%D0%BD%D0%B0

Болезнь Вольмана. Эпидемиология

Болезнь Вольмана является крайне редким заболеванием, которое развивается у мужчин и женщин в равных соотношениях. В медицинской литературе было описано более 50 случаев.

 Тем не менее, некоторые случаи могут остаться недиагностированными или некоторым пациентам могут поставить неправильный диагноз.

 Болезнь Вольмана была названа в честь одного из врачей, который первым описал это расстройство в 1956 году.

Болезнь Вольмана. Похожие расстройства

  • Болезнь накопления холестериловых эфиров. Является редким генетическим расстройством, которое характеризуется дефицитом или бездействием фермента, известного как кислая липаза. Симптомы этого расстройства могут сильно варьироваться в зависимости от того, какова остаточная активность фермента.

     Основное проявление (а иногда и единственный клинический признак) – ненормально увеличенная печень.

  • Болезнь Ниманна-Пика. Эта болезнь, на самом деле, является группой редких наследственных нарушений жирового обмена. По крайней мере, на сегодня выделено пять типов болезни Нимана-Пика (типы NPD A, B, C, D, и Е).

     При этой болезни у пациентов фиксируется ненормальное накопление избыточного количества фермента сфингомиелина во многих органах тела, таких как печень, селезенка и мозг.

     Общие симптомы и проявления включают: пожелтение кожи, глаз, и / или слизистых оболочек (желтуха), прогрессирующая потеря моторных навыков, трудности в кормлении, проблемы с обучением и аномально увеличенная печень и / или селезенка (гепатоспленомегалия).

  • Также, существуют и другие типы нарушения обмена веществ, при которых будет происходить вторичное накопление определенных жиров (триглицеридов) в организме. Эти нарушения включают галактоземию, непереносимость фруктозы и конкретные нарушения метаболизма аминокислот.

Болезнь Вольмана. Причины

Болезнь Вольмана вызывается мутацией гена LIPA. Эта мутация передается по наследству (аутосомно-рецессивный признак). Исследователи определили, что ген LIPA расположен на длинном плече (q) хромосомы 10 (10q24-Q25). Ген LIPA кодирует кислую липазу (фермент).

Этот фермент необходим для расщепления определенных жиров в организме, особенно холестерина (в частности, эфиров холестерина) и в меньшей степени триглицеридов. Без надлежащего уровня этого фермента, жиры начнут скапливаться и повреждать различные органы и ткани тела.

Болезнь Вольмана. Симптомы и проявления

Симптомы и проявления болезни Вольмана становятся очевидными вскоре после рождения, как правило, в течение первых нескольких недель жизни.

 Больные младенцы могут развить вздутие живота, а также существенное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Рубцы (фиброз) на печени также могут развиться у некоторых из них.

 В некоторых случаях может скапливаться жидкость в брюшной полости (асцит).

Младенцы, с болезнью Вольмана, имеют серьезные пищеварительные нарушения, в том числе те, при которых у человека нормально не поглощаются питательные вещества.

 Нарушения всасывания, связанные с болезнью Вольмана, часто приводят к развитию постоянной рвоты, к частому поносу, стеатореи и к недоеданию.

 Из-за этих осложнений пищеварения, дети, как правило, перестают расти и набирать вес в ожидаемой скорости для их возраста и пола.

Расширение печени, селезенки и выпуклость живота, могут привести к развитию пупочной грыжи, состоянию, при котором содержимое брюшной полости может проникнуть через аномальное отверстие в брюшной стенке вблизи пупка.

Дополнительные симптомы и проявления могут включать: пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), стойкую субфебрильную температуру и плохой мышечный тонус (гипотония).

 Младенцы могут проявлять задержки в развитии двигательных навыков.

В почках может накапливаться кальций (кальцификации). Эта кальцификация может нарушить производство важных гормонов и соответственно, это событие может повлиять на обмен веществ, кровяное давление, иммунную систему и на другие жизненно важные процессы в организме.

Младенцы с болезнью Вольмана также могут потерять ранее приобретенные психомоторные навыки.

 С возрастом, симптомы и проблемы болезни Вольмана часто ухудшаются, а это, в конечном итоге может привести к развитию опасных для жизни осложнений, в том числе крайне низкие уровни циркулирующих красных кровяных клеток (тяжелая анемия), дисфункции печени или ее недостаточность, а также сильную слабость, часто связанную с потерей веса и потерей мышечной массы.

Болезнь Вольмана. Диагностика

Болезнь Вольмана можно заподозрить у новорожденных на основе наличия характерных симптомов и проявлений, таких как аномально увеличенная печень и вздутие живота.

 Диагноз может быть подтвержден только тщательным клиническим обследованием, подробным изучением истории пациента (в том числе семейной истории) и специализированными тестами, которыми можно подтвердить отсутствие или недостаточную активность кислой липазы в некоторых клетках и тканях организма. Также, этот диагноз можно поставить еще до рождения.

Болезнь Вольмана. Лечение

Специфических методов лечения болезни Вольмана не существует. Лечение будет направлено только на конкретные симптомы, которые проявляются в каждом человеке по своему. Правильное питание может поддерживаться внутривенно. Если надпочечники не будут функционировать должным образом, врачи назначат необходимые препараты.

Источник: http://redkie-bolezni.com/bolezn-volmana/

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.